第三节再生障碍性贫血
再生障碍性贫血(aplasticanemia，AA)简称再障，是由多种病因引起的骨髓造血功能衰竭，出现以全血细胞减少为主要表现的一组综合征。临床表现为较严重的贫血、感染和出血。我国年发病率为0.74/10万人，各年龄组均可发病，以青壮年和老年人多见，男女发病率无明显差别。根据病情、临床表现、血象及骨髓象等，分为非重型和重型两型。
从病因上再障分为先天性和获得性两种。先天性再障是常染色体遗传性疾病，最常见的是范科尼(Fanconi)贫血，伴有先天性畸形。获得性再障约半数以上原因不明，称为原发性再障；能查明原因者称为继发性再障。
再障与中医的“髓劳”相似，可归属于“虚劳”“血虚”“血证”等范畴。
一、西医病因及发病机制
（一）病因
本病发病原因不明，可能与以下因素有关:
1.病毒感染肝炎病毒与再障有肯定的关系，称为病毒性肝炎相关性再障。另外人类微小病毒B19和EB病毒也有报道与再障有关。
2.药物与化学毒物氯霉素、磺胺类、解热镇痛药如保泰松和氨基比林、有机砷等，与剂量无关且难以逆转；各种抗肿瘤药物与剂量有关且停药后可逆转。其中氯霉素是最常见引起再障的药物，化学毒物则以苯及其衍生物最常见。有报道认为杀虫剂、农药、染发剂也与再障有关。
3.电离辐射X线、γ线或中子可穿过或进入细胞，直接损害造血干细胞和骨髓微环境。长期超允许量放射线照射(如放射源事故)可致再障。
4.免疫因素胸腺瘤、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和嗜酸性筋膜炎等风湿免疫性疾病可继发再障，患者血清中可找到抑制造血干细胞的抗体。
5.其他因素阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)和再障关系密切，PNH伴再障或再障伴PNH都可称再障-阵发性睡眠性血红蛋白尿综合征。此外，妊娠期可发生再障，再障也可继发于慢性肾衰竭、严重甲状腺或腺垂体功能减退症。
（二）发病机制
1.造血干细胞减少或有缺陷大量实验研究证实造血干细胞缺乏或有缺陷是再障的重要发病机制。至少有一半以上的再障系造血干细胞缺乏所致。
骨髓内存在造血干细胞，称为多能干细胞(CFU-S)，既能自我复制，又能分化为多能祖细胞及淋巴系祖细胞。多能祖细胞又能分化为:①粒-巨噬(单)祖细胞(CFU-GM、CFU-C)，在集落刺激因子(CSF)的作用下，可分化为原粒和原单核细胞；②红系祖细胞(较不成熟者为BFU-E、较成熟者为CFU-E)，以后再分化为原红细胞，此过程都需要促红细胞生成素刺激；③巨核系祖细胞(CFU-MEG或CFU-MK)，在血小板生成素作用下，可分化为血小板。再障患者骨髓增生低下，造血干细胞缺乏，导致红细胞、粒细胞、血小板减少。人类骨髓细胞体外培养发现大多数再障病人骨髓中CFU-C、BFU-E及CFU-E均减少，说明再障与造血干细胞缺乏有关。
再障患者CD＋34细胞较正常人明显减少，减少程度与病情相关，其中具有自我更新及长期培养启动能力的“类原始细胞”明显减少。
2.骨髓造血微环境缺陷造血微环境包括造血组织中支持造血的结构成分及影响造血的调节因素。骨髓微环境由骨髓中基质细胞、神经、血管等组成，其功能是向造血组织输送营养物质，排出代谢产物，以利于造血干细胞的更新。造血微环境为造血细胞的增殖分化提供适当的条件，若骨髓中无良好的造血微环境，造血干细胞就无法生存。再障患者存在骨髓“脂肪化”、静脉窦壁水肿、出血、毛细血管坏死。部分患者骨髓基质细胞体外培养生长差，分泌各类造血调控因子异于常人。
3.免疫机制异常重型再障中40％~50％由免疫异常引起，与免疫有关的细胞主要是T淋巴细胞等。体外骨髓培养证实部分再障病人的骨髓中能分离出T淋巴细胞，其导致抑制因子分泌增强，从而抑制骨髓造血。部分再障患者的T淋巴细胞可抑制正常造血干细胞的生长，因此骨髓移植虽未获成功，但应用大量免疫抑制剂后，自身造血功能却获得恢复。继发于系统性红斑狼疮和类风湿关节炎的再障患者，血清中存在抗自身造血干细胞抗体。凡此都说明部分再障的发病机制存在有抑制性T淋巴细胞的作用。近年来有学者主张再障主要发病机制是免疫异常。T淋巴细胞功能异常，细胞毒性T淋巴细胞直接杀伤和淋巴因子介导造血干细胞过度凋亡，从而出现骨髓衰竭。
二、中医病因病机
中医认为本病的发生主要因先天不足、七情妄动、外感六淫、饮食不节、邪毒外侵，或大病久病之后，伤及脏腑气血，元气亏损，精血虚少，气血生化不足而致。
1.肾脏亏虚多因先天禀赋薄弱，如《订补明医指掌》曰:“小儿之劳，得于母胎。”《虚劳心传》说:“有童子患此病，则由于先天禀赋不足，肾精亏虚，精血不足。”或因七情妄动，伤及五脏，五脏受损，阴精气血亏损，气血生化乏源。或因外感六淫，邪毒入内，伤及肾脏，发为本病。肾脏亏虚可分为肾阴虚、肾阳虚及肾阴阳两虚等证。
2.肾虚血瘀肾虚则精血不生，血少则气衰，气血亏虚进而血行不畅，瘀血内生；或因大病久病，失于调养，久虚不复，气血不畅，瘀血阻滞，新血不生，发为本病。
3.气血两虚多因饮食不节，或久病大病，失于调养，伤及脾胃，脾胃虚弱，气血生化无源；或七情妄动，伤及五脏，脏腑受损，阴精气血亏虚而致本病。
4.热毒壅盛多因外感六淫，邪毒入里化热，或感受热邪，热毒入血伤髓，而发为髓劳。
总之，本病多为虚证，也可见虚中夹实。阴阳虚损为本病的基本病机，病变部位在骨髓，发病脏腑为心、肝、脾、肾，肾为根本。《黄帝内经》曰:“精气内夺则积虚成损，积损成劳。”说明髓劳是由于精气内夺而引起。而《类证治裁》曰:“凡虚损多起于脾肾。”强调脾肾两脏为虚损之关键。虚劳损及于肾，必影响多脏腑阴阳，涉及肝之阴血、脾之阳气，而致肝肾阴虚或脾肾阳虚。
一、重型再障(SAA)
起病急，进展迅速，常以出血和感染发热为首发主要表现。几乎所有病人均有出血倾向，皮肤黏膜广泛出血而严重，且不易控制，皮肤瘀点、瘀斑。60％以上有内脏出血，主要表现为消化道出血、血尿、女性月经过多、眼底出血和颅内出血。颅内出血是本病的主要死亡原因。感染及发热严重，病程中几乎均有发热，体温常在39℃以上，常见皮肤感染、肺部感染、口咽部感染等，严重的可导致败血症。感染的细菌以大肠杆菌、绿脓杆菌等革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌及真菌为主。感染是本病的另一死亡原因。贫血初期不明显，但呈进行性加重。
二、非重型再障(NSAA)
起病和进展缓慢，以贫血为首发和主要表现。若治疗得当，可能长期缓解以至痊愈。出血较轻微，多限于皮肤黏膜，内脏出血较少见。可并发感染，但常以呼吸道为主，一般较轻，出现较晚，容易控制。少数到后期出现SAA表现。
1.血象多呈全血细胞减少，发病早期可一系或二系减少。贫血一般呈正细胞正色素性，一般无幼红细胞出现，绝对无幼粒细胞出现。网织红细胞明显减少。
2.骨髓象重型再障呈多部位增生减低或重度减低，三系造血细胞明显减少；非造血细胞增多，尤其淋巴细胞增多。非重型再障不同部位骨髓象不一致，可以由增生不良到增生象；如增生良好，则晚幼红细胞比例增多，但巨核细胞明显减少。骨髓涂片肉眼观察油滴增多，骨髓小粒镜检非造血细胞和脂肪细胞增多，一般在60％以上。
3.骨髓活检再障病人做骨髓穿刺不易获得骨髓成分，而骨髓活检对估计增生情况优于骨髓涂片，可提高诊断正确性。骨髓活检再障患者造血组织减少，脂肪组织增加。重型再障几乎均变成脂肪髓，非重型再障在脂肪组织中可见造血灶。三系细胞均减少，其中幼稚红细胞和巨核细胞减少更明显。
一、诊断
（一）诊断要点
根据年第四届全国再障学术会议修订的再障诊断标准进行诊断。
1.全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少，淋巴细胞相对增多。
2.一般无肝脾肿大。
3.骨髓检查显示至少一部位增生减低或重度减低(如增生活跃，巨核细胞应明显减少)，骨髓小粒成分中应见非造血细胞增多(有条件者应做骨髓活检等检查)。
4.能除外其他引起全血细胞减少的疾病，如阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓增生异常综合征、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病等。
5.一般抗贫血药物治疗无效。
（二）分型标准
1.SAA发病急，贫血进行性加重，严重感染和出血。血象具备下述三项中两项:①网织红细胞绝对值15×/L；②中性粒细胞0.5×/L；③血小板20×/L。骨髓增生广泛重度减低。
2.NSAA指达不到SAA诊断标准。二、鉴别诊断
1.阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)本病可伴有全血细胞减少，但出血和感染较少见，脾脏可能肿大，骨髓可增生减低，溶血发作时出现黄疸及酱油色尿；网织红细胞高于正常，骨髓或外周血可发现CD55-、CD59-的各系血细胞。再障与本病有时可同时存在或互相转化。
2.骨髓增生异常综合征(MDS)本病分为五型，常有慢性贫血，可有全血细胞减少，但本病骨髓增生活跃或明显活跃。血象和骨髓象三系中均可见到病态造血，表现为粒细胞系核分叶过多，核异常等；红细胞系核浆成熟分离，有核异常，呈多核、核破裂；巨核细胞系有小巨核细胞，分叶过多的巨核细胞和巨大血小板。MDS早期髓系细胞相关抗原(CD13、CD33、CD34)表达增多，造血祖细胞培养集簇增多，集落减少，染色体核型异常。
3.低增生性白血病本病多见于老年人，常有贫血、出血和发热，血象有全血细胞减少，骨髓增生减低，肝、脾一般不肿大，血象中可有幼稚细胞，但骨髓象有原始或幼稚细胞增多，原始细胞的增多达到白血病诊断标准。
4.其他疾病如血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症、脾功能亢进等，经仔细检查及骨髓检查一般不难鉴别。
一、治疗思路
再障治疗难度较大，轻者可以先用中医药治疗，疗效不明显时再加西医治疗。西医治疗主要是促进骨髓造血功能的恢复，对重型再障，应尽早使用免疫抑制剂及造血干细胞移植等，非重型再障以雄激素治疗为主，辅以免疫抑制剂及改善骨髓造血微环境药物。中医药治疗非重型再障以滋肾阴、温肾阳或阴阳双补为主，兼顾健脾、活血化瘀；重型再障多以清热凉血解毒法施治。同时要加强支持疗法，感染应使用敏感抗生素；贫血及出血明显者应予成分输血。提倡中西医结合治疗以提高疗效，缩短病程，减少西药不良反应。
二、西医治疗
1.一般治疗防止患者与任何对骨髓造血有毒性的物质接触；禁用对骨髓有抑制作用的药物；注意休息，避免过劳；防止交叉感染，注意皮肤及口腔卫生。
2.支持疗法
(1)控制感染加强护理，尽可能减少感染的机会，对于白细胞低的病人应注意室内消毒，甚至保护隔离。对于再障病人感染，处理的基本原则是及早应用强有力的抗生素治疗，并尽可能查明致病微生物。
(2)止血出血者一般可用酚磺乙胺、止血芳酸、维生素K等，对非胃肠道出血者可适当用糖皮质激素。严重出血尤其内脏出血者，可输入浓集血小板或新鲜全血，是控制出血的最有效办法。
(3)输血严重贫血血红蛋白60g/L患者，可输入浓集红细胞，尽量少用全血，避免滥用或多次输血。
3.刺激骨髓造血功能的药物
(1)雄激素为治疗非重型再障的首选药物。其作用机理是刺激肾脏产生更多的促红细胞生成素(EPO)，并加强造血干细胞对EPO的反应性，刺激巨噬细胞产生粒-巨噬细胞集落刺激因子，促使造血干细胞的增殖和分化。因此，雄激素必须在有一定量残存的造血干细胞基础上，才能发挥作用，急性重型再障常无效，非重型再障有一定的疗效。常用药物有:①丙酸睾酮:每次50~mg，每日1次，肌注；②司坦唑醇:每次2~4mg，每日3次，口服。这类药物起效慢，用药剂量要大，至少连续用药3~6个月，才能判断疗效。药物副作用有:男性化，表现为痤疮、毛发增多、声音变粗、女性闭经、儿童骨骼成熟加速等，易出现肝功能损害。
(2)造血生长因子特别适用于SAA，一般在免疫抑制后使用，维持3个月以上。重组粒-单核细胞集落刺激因子(rhGM-CSF)及重组粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)可使白细胞迅速上升，剂量为每日5μg/kg；促红细胞生成素(EPO)、巨核细胞集落刺激因子(TPO)及白介素-3(IL-3)等治疗再障均有一定疗效。
4.免疫抑制剂免疫抑制剂主要用于重型再障，适用于年龄大于40岁或无合适供髓者。
(1)抗胸腺球蛋白(ATG)和抗淋巴细胞球蛋白(ALG)ATG和ALG分别是用人胸腺细胞和人胸导管淋巴细胞免疫兔、马、猪等获得的一种抗血清，主要为IgG，用前先做皮试。马ATG或ALG每次15mg/kg加氢化可的松mg，溶于0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液mL中缓慢静滴，每日1次，连用5天为一疗程，间隔2~3周后可重复应用。
(2)环孢素A(CsA)每日3~5mg/kg，分2次口服，出现疗效多数病人需减量维持，一般2年以上。副作用有肝毒性作用，如转氨酶升高；肾毒性作用，血清肌酐增高；高血压；神经系统症状如震颤、感觉异常、癫痫发作。
5.造血干细胞移植(HSCT)HSCT是治疗造血干细胞缺陷引起重型再障的最佳方法，且能达到根治的目的。造血干细胞移植应严格选择适应证。对40岁以下、无感染及其他并发症、有合适供体的SAA患者可考虑。
三、中医治疗
（一）辨证论治
1.肾阴虚证
症状:面色苍白，唇甲色淡，心悸乏力，颧红盗汗，手足心热，口渴思饮，腰膝酸软，出血明显，便结，舌质淡，舌苔薄，或舌红少苔，脉细数。
治法:滋阴补肾，益气养血。
方药:左归丸合当归补血汤加减。
2.肾阳虚证
症状:形寒肢冷，气短懒言，面色苍白，唇甲色淡，大便稀溏，面浮肢肿，出血不明显，舌体胖嫩，舌质淡，苔薄白，脉细无力。
治法:补肾助阳，益气养血。
方药:右归丸合当归补血汤加减。
3.肾阴阳两虚证
症状:面色苍白，倦怠乏力，头晕心悸，手足心热，腰膝酸软，畏寒肢冷，齿鼻衄血或紫斑，舌质淡，苔白，脉细无力。
治法:滋阴助阳，益气补血。
方药:左归丸、右归丸合当归补血汤加减。
4.肾虚血瘀证
症状:心悸气短，周身乏力，面色晦暗，头晕耳鸣，腰膝酸软，皮肤紫斑，肌肤甲错，胁痛，出血不明显，舌质紫暗，有瘀点或瘀斑，脉细或涩。
治法:补肾活血。
方药:六味地黄丸或金匮肾气丸合桃红四物汤加减。
5.气血两虚证
症状:面白无华，唇淡，头晕心悸，气短乏力，动则加剧，舌淡，苔薄白，脉细弱。
治法:补益气血。
方药:八珍汤加减。
6.热毒壅盛证
症状:壮热，口渴，咽痛，鼻衄，齿衄，皮下紫癜，瘀斑，心悸，舌红而干，苔黄，脉洪数。
治法:清热凉血，解毒养阴。
方药:清瘟败毒饮加减。壮热不退，心烦神昏者，灌服安宫牛黄丸，以清热开窍，豁痰解毒。
（二）常用中药制剂
1.六味地黄丸功效:滋阴补肾。适用于肾阴虚为主的再障。用法:每次6~9g，每日2次，口服。
2.金匮肾气丸功效:补肾助阳。适用于肾阳虚为主的再障。用法:每次6~9g，每日2次，口服。
3.益肾生血片功效:补肾生髓，益气生血。适用于再障肾阴虚兼气血两虚者。用法:每次4g，每日3次，口服。
4.再障生血片功效:滋阴补肾，补气生血。适用于再障气血两虚，虚劳失血诸证。用法:每次5片，每日3次，口服。
非重型再障感染、出血症状不严重，经治疗可使大部分患者缓解，有效率80％，预后良好；但若治疗不及时，可迁延不愈，甚至可转为重型再障，约1/3患者病情恶化或死亡。重型再障常伴内脏出血、严重感染，病情进展快，预后不良，1/3~1/2患者于数月至1年内死亡；但如骨髓移植成功则有望痊愈。再障患者的死因主要为感染及出血，尤其是颅内出血。
1.预防
(1)对能影响造血系统的药物，要严格掌握适应证，尽量避免使用。必须使用这类药物时，要严密监测血象变化，及早发现问题。
(2)要加强防护措施，避免接触对造血系统有害的化学物质和放射性物品，相关人员要严格掌握操作规程，定期做健康检查。
(3)加强宣教，提高人群的自我保护意识，避免滥用家用化学溶剂、染发剂；保护环境，防止有害物质污染环境。
2.调护注意饮食卫生，饮食宜清淡，勿食辛辣食品；加强饮食营养，进食易消化、高蛋白、高维生素、低脂饮食。加强体育锻炼，增强机体抵抗力。防止感染，重型再障有条件者可住层流室或隔离病房。
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