白血病(leukemia)是造血组织中某一血细胞系统过度增生.浸润到各组织和器官,从而引起一系列临床表现的恶性血液病,是我国最常见的小儿恶性肿瘤。
据调查,我国10岁小儿白血病的发生率为3/10万~4/10万,男性发病率高于女性。急性白血病占90%~95%,慢性白血病仅占3%~5%。
病因
病因尚未完全明了,可能与下列因素有关。
1.病毒感染多年研究已证明属于RNA病毒的逆转录病毒(retrovirus),又称人类T细胞白血病病毒(HTLV),可引起人类T淋巴细胞白血病。
2.理化因素在曾经放射治疗胸腺肥大的小儿中，白血病发生率较正常小儿高10倍;妊娠妇女照射腹部后，其新生儿的白血病发病率比未经照射者高17.4倍苯及其衍生物、氯霉素、保泰松、乙双吗啉和细胞毒药物等均可诱发急性白血病。
3.遗传素质在某些患遗传性疾病的患儿中，如唐氏综合征、先天性睾丸发育不全症、先天性再生障碍性贫血伴有多发畸形(Fanconi贫血)、先天性远端毛细血管扩张性红斑症(Bloom综合征)以及严重联合免疫缺陷病等,其患白血病的发病率比一般小儿明显增高。此外,同卵孪生儿中一个患急性白血病,另一个患白血病的几率为20%,比双卵孪生儿的发病率高12倍。以上现象均提示白血病的发生与遗传素质有关。
发病机制
发病机制尚未完全明了.下列机制可能在白血病的发病中起重要作用。
1.原癌基因的转化人类和许多哺乳动物的染色体基因组中存在原癌基因(又称细胞癌基因),在正常情况时,其主要功能是参与调控细胞的增殖、分化和衰老死亡。机体在致癌因素的作用下,原癌基因可发生点突变、染色体重排或基因扩增,转化为肿瘤基因,从而导致白血病的发生。
2.抑癌基因畸变正常人体内存在抑癌基因,如RB、P53、P16、WT1等,当这些基因发生突变、缺失等变异时,失去其抑癌活性,造成癌细胞异常增殖而发病。
3.细胞凋亡受抑细胞凋亡是在基因调控下的一种细胞主动自我消亡过程,是人体组织器官发育中细胞清除的正常途径。当细胞凋亡受到抑制或阻断时,细胞没有正常凋亡而继续增殖导致突变。研究发现,急性白血病时抑制凋亡的基因(如Bel-2、Bcl-XL等)常高表达,而促进凋亡的基因(如P53、Fas、Bax等)表达降低或出现突变;此外,特异染色体易位产生的融合基因也可抑制细胞凋亡(如M3中的PML/RARa融合基因)。由此可见，细胞凋亡受抑在白血病发病中起重要作用。
4.“二次打击”学说即患儿具有两个明显的间隔或大或小的短暂接触窗,一个在子宫内(白血病可有染色体重排);另一个在出生后,以致产生第二个遗传学改变,从而导致白血病细胞的全面爆发。
分类和分型
急性白血病的分类和分型对于诊断、治疗和提示预后都有意义。根据增生的白细胞种类的不同,可分为急性淋巴细胞白血病(ALL)和急性非淋巴细胞白血病(ANLL)两大类.前者约占小儿白血病的70%~85%。目前,常采用形态学(M)、免疫学(I)、细胞遗传学(G)和分子生物学(M).
即MICM综合分型,以指导治疗和提示预后。
1.急性淋巴细胞白血病(ALL)
(1)形态学分型(FAB分型):根据原淋巴细胞形态学的不同,分为3种类型:
①L1型:以小细胞为主，其平均直径为6.6μm.核染色质均匀核形规则;核仁很小,-个或无;胞浆少.胞浆空泡不明显。
②L2型:以大细胞为主.大小不一，其平均直径为8.7μm,核染色质不均匀.核形不规则;核仁一个或数个,较大;胞浆量中等,胞浆空泡不定。
③L3型:以大细胞为主,细胞大小Y一致，核染色质呈细点状,均匀;核形规则,核仁一个或多个;胞浆量中等,胞浆空泡明显。上述3型中以L1型多见,占80%以上;L3型最少,占4%以下。
(2)免疫学分型:应用单克隆抗体检测淋巴细胞表面抗原标记.一般可将急性淋巴细胞白血病分为T、B两大系列。
1)T系急性淋巴细胞白血病(T-ALL):约占小儿ALL的10%-15%。具有阳性的T淋巴细胞标志,如CD1、CD3、CD5、CD8和TdT(末端脱氧核糖核酸转换酶)阳性。
2)B系急性淋巴细胞白血病(B-ALL):约占小儿ALL的80%~90%。此型又分为3种亚型:.
①早期前B细胞型(earlyPreB-ALL):HLA-DR、CD79a、CD19和(或XCyCD22(胞浆CD22)阳性;Smlg.CyIg阴性。
②前B细胞型(PreB-ALL):CyIg阳性;SmIg阴性;其他B系标志及HLA-DR阳性。
③成熟B细胞型(B-ALL):SmIg阳性;CyIg阴性;其他B系标记及HLA-DR阳性。
3)伴有髓系标志的ALL(My-ALL):本型具有淋巴系的形态学特征,以淋巴系特异抗原为主,但伴有个别次要的髓系特异抗原标志,如CD13、CD33\CD14等阳性.
(3)细胞遗传学改变:主要有:
①染色体数目异常:如≤45条的低二倍体,或≥47条的高二倍体;
②染色体核型异常:如12号和21号染色体易位,即t(12;21)/AMLI-TEL(ETV6-CBFA2)融合基因;9号和22号染色体易位,即t(9:22)/BCR-ABL融合基因;或1(4:11)MLL-AF4融合基因等。
(4)分子生物学改变:主要有:
①免疫球蛋白(Ig)重链(IgH)基因重排;
②T淋巴细胞受体基因(TCR)片段重排;
③ALL表达相关的融合基因。在ALL的发病过程中,一些遗传改变使造血干细胞定向分化阶段失控,例如:BCR/ABL融合基因;E2A-PBX融合基因。当发生嵌合性转录因子后,该因子干扰了正常造血干细胞的自我更新和增殖,例如TEL-AML1融合基因;MLL基因因子后,该因子干扰了正常造血干细胞的自我更新和增殖,例如TEL-AML1融合基因;MLL基因易位等。染色体重排未必足以发生白血病,但若这些变异与以下一些突变一起发生,则发生疾病,包括FIT-3受体,肿瘤抑制因子P53、P16等。
(5)临床分型:国内外一般按临床特点将儿童ALL分为3型,但不同地区的具体分型标准略有差别。
德国柏林-法兰克福-蒙斯特(BFM)的临床分型标准已广为人们所接受。
1)标危型急性淋巴细胞白血病(SR-ALL):
①泼尼松7天反应佳,第8天外周血幼稚细胞1.0x10*/L;
②年龄≥1岁,6岁;
③WBC20x10*/L;
④诱导化疗第15天骨髓M1(原淋+幼淋5%)或M2(原淋+幼淋为5%~-25%);
⑤诱导化疗第33天骨髓M1。
2)中危型急性淋巴细胞白血病(IR-ALL):
①泼尼松反应佳,第8天外周血幼稚细胞1.0x10*/L;
②年龄1岁,≥6岁;
③WBC≥20x10*/L;
④诱导化疗后+15天骨髓M1或M2;
⑤诱导化疗后+33天骨髓M1，
⑥T-ALL;
⑦或符合SR标准,但诱导化疗后+15天骨髓M3(原淋+幼淋25%),而诱导化疗后+33天骨髓M1。
3)高危型急性淋巴细胞白血病(HR-ALL):至少符合以下一点:
①IR且诱导化疗后+15天骨髓M3(非SR及诱导化疗后+15天骨髓M3)。
②泼尼松反应差.+8天外周血幼稚细胞≥1.0x10*/L。
③+33天骨髓M2或M3。
④t(9:22)(BCR/ABL)或t(4:11)(MLL/AF4)异常。
⑤诊断时有睾丸白血病,化疗33天评价未完全恢复者,应于诱导阶段结束时再评估(可疑者应行睾丸活检病理细胞学检查),证实诊断者按高危方案治疗。
⑥诊断时有纵隔大肿块,化疗33天评价未完全恢复者,应于诱导阶段结束后1周内再行MRI/CT评估(可疑者应行肿块活检病理细胞学检查),证实诊断者按高危方案治疗。
⑦诊断时已合并中枢神经系统白血病。
2.急性非淋巴细胞白血病(ANLL)
(1)形态学分型(FAB分型)
1)原粒细胞微分化型(M0):骨髓中原始细胞≥90%,无Auer小体。
2)原粒细胞白血病未分化型(M1):骨髓中原粒细胞≥90%,早幼粒细胞很少,中幼粒细胞以下各阶段细胞极少见，可见Auer小体。
3)原粒细胞白血病部分分化型(M2):骨髓中原粒和早幼粒细胞共占50%以上,可见多少不一的中幼粒、晚幼粒和成熟粒细胞,可见Auer小体;M2h,型骨髓中有较多的核浆发育不平衡的中幼粒细胞。
4)颗粒增多的早幼粒细胞白血病(M3):骨髓中颗粒增多的异常早幼粒细胞占30%以上,胞浆多少不一.胞浆中的颗粒形态分为粗大密集和细小密集两类,据此又可分为两型,即粗颗粒型(M3a)和细颗粒型(M3b).
5)粒-单核细胞白血病(M4):骨髓中幼稚的粒细胞和单核细胞同时增生,原始及幼稚粒细胞20%;原始.幼稚单核细胞和单核细胞≥20%;或原始幼稚和成熟单核细胞30%.原粒和早幼粒细胞10%。除以上特点外.骨髓中异常嗜酸性粒细胞增多。
6)单核细胞白血病(M5):骨髓中以原始、幼稚单核细胞为主。可分为两型:
①未分化型:原始单核细胞为主,80%;
②部分分化型:骨髓中原始及幼稚单核细胞30%,原始单核细胞80%。
7)红白血病(M6):骨髓中有核红细胞50%,以原始及早幼红细胞为主,且常有巨幼样变;原粒及早幼粒细胞30%。外周血可见幼红及幼粒细胞;粒细胞中可见Auer小体。
8)急性巨核细胞白血病(M7):骨髓中原始巨核细胞30%;外周血有原始巨核细胞。
(2)免疫学分型:急性非淋巴细胞M1~M5型可有CD33、CD13、CD14、CD15、MPO(抗髓过氧化物酶)等髓系标志中的一项或多项阳性,也可有CD34阳性。其中CD14多见于单核细胞系,M6可见血型糖蛋白A阳性.M7可见血小板膜抗原Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)阳性和(或)CD41、CD68阳性。
(3)细胞遗传学改变:
①染色体数目异常:以亚二倍体为主,超二倍体较少;
②常见的核型改变有t(9:11)/MLL-AF9融合基因(常见于M5);t(11:19)/ENL-MLL融合基因;t(8:21)/AML-ETO融合基因(M2b,的特异标记);t(15:17)/PML-RAR.融合基因(M3的特异标记);inv16(多见于M4Eo)等。
(4)临床分型:BFM协作组只分标危和高危。标危:FAB分型的M3、M4Eo、带Auer小体的M1或M2,同时以标准化疗方案诱导第15天骨髓原始细胞≤5%(M3除外),其余归人高危。国际多个协作组建议:有下列预后良好核型者为标危:t(8;21)(q22;q22)ANLL1/ETO,t(15;17)(q22;q11-21)PML/RARa,t(9;11)(p22;q23)MLL/AF9,inv16(p13;q22)t(16;16)(p13;q22)CBFB/MYHII。
临床表现
各型急性白血病的临床表现基本相同,主要表现如下。
1.起病大多较急,少数缓慢。早期症状有面色苍白精神不振乏力、食欲低下、鼻出血或齿龈出血等;少数患儿以发热和类似风湿热的骨关节痛为首发症状。
2.发热多数患儿起病时有发热,热型不定,可低热、不规则发热、持续高热或驰张热,一般不伴寒战。发热原因之一是白血病性发热,多为低热且抗生素治疗无效;另一原因是感染,多为高热。
3.贫血出现较早,并随病情发展而加重,表现为苍白、虚弱无力、活动后气促等。贫血主要是由于骨髓造血干细胞受到抑制所致。
4.出血以皮肤和黏膜出血多见，表现为紫癜、瘀斑、鼻出血、齿龈出血、消化道出血和血尿。偶有颅内出血,为引起死亡的重要原因之一。出血的主要原因是:
①骨髓被白血病细胞浸润，巨核细胞受抑制.使血小板的生成减少和功能不足;
②白血病细胞浸润肝脏,使肝功能受损,纤维蛋白原、凝血酶原和因子V等生成不足;
③感染和白血病细胞浸润，使毛细血管受损.血管通透性增加。
④并发弥散性血管内凝血。在各类型白血病中,以M3型白血病的出血最为显著，
5.白血病细胞浸润引起的症状和体征
(1)肝脾、淋巴结肿大:白血病细胞浸润多发生于肝、脾而造成其肿大,这在急性淋巴细胞白血病尤其显著。肿大的肝、脾质软,表面光滑,可有压痛。全身浅表淋巴结轻度肿大,但多局限于颈部、颌下、腋下和腹股沟等处,其肿大程度以急性淋巴细胞白血病较为显著。有时因纵隔淋巴结肿大引起压迫症状而发生呛咳.呼吸困难和静脉回流受阻。
(2)骨和关节浸润:小儿骨髓多为红髓,易被白血病细胞侵犯.故患儿骨、关节疼痛较为常见。约25%的患儿以四肢长骨、肩、膝、腕踝等关节疼痛为首发症状.其中部分患儿呈游走性关节痛,局部红肿现象多不明显,并常伴有胸骨压痛。骨和关节痛多见于急性淋巴细胞白血病。骨痛的原因主要与骨髓腔内白血病细胞大量增生、压迫和破坏邻近骨质以及骨膜浸润有关。骨骼X线检查可见骨质疏松、溶解,骨骺端出现密度减低横带和骨膜下新骨形成等征象。
(3)中枢神经系统浸润:白血病细胞侵犯脑实质和(或)脑膜时即引起中枢神经系统白血病(CNSL)。由于近年联合化疗的进展.使患儿的寿命得以延长,但因多数化疗药物不能透过血脑屏障,故中枢神经系统便成为白血病细胞的“庇护所”.使CNSL的发生率增高,这在急性淋巴细胞白血病尤其多见。浸润可发生于病程的任何阶段.但多见于化疗后缓解期。它是导致急性白血病复发的主要原因。
常见症状为颅内压增高,出现头痛、呕吐、嗜睡、视乳头水肿等;浸润脑膜时可出现脑膜刺激征;浸润脑神经核或神经根时可引起脑神经麻痹;脊髓浸润可引起横贯性损害而致截瘫。此外，也可有惊厥、昏迷。检查脑脊液可以确诊:脑脊液色清或微浊,压力增高;细胞数10x10*/L,蛋白0.45g/L;将脑脊液离心沉淀进行涂片检查可发现白血病细胞。
(4)睾丸浸润:白血病细胞侵犯睾丸时即引起睾丸白血病(TIL,),表现为睾丸局部肿大、触痛、阴囊皮肤可呈红黑色。由于化疗药物不易进入睾丸.在病情完全缓解时.该处白血病细孢仍存在,因而常成为导致白血病复发的另一重要原因。
(5)绿色瘤:是急性粒细胞白血病的一种特殊类型,白血病细胞浸润眶骨、颅骨、胸骨、肋骨或肝、肾、肌肉等,在局部呈块状隆起而形成绿色瘤。此瘤切面呈绿色暴露于空气中绿色迅速消退,这种绿色素的性质尚未明确,可能是光紫质或胆绿蛋白的衍生物。绿色瘤偶由急性单核细胞白血病局部浸润形成:
(6)其他器官浸润:少数患儿有皮肤浸润,表现为丘疹、斑疹、结节或肿块;心脏浸润可引起心脏扩大、传导阻滞、心包积液和心力衰竭等;消化系统浸润可引起食欲不振、腹痛、腹泻、出血等;肾脏浸润可引起肾肿大、蛋白尿、血尿、管型尿等;齿龈和口腔黏膜浸润可引起局部肿胀和口腔溃疡,这在急性单核细胞白血病较为常见。
实验室检查
1.外周血象红细胞及血红蛋白均减少,大多为正细胞正血色素性贫血。网织红细胞数大多较低.少数正常,偶在外周血中见到有核红细胞。白细胞数增高者约占50%以上.其余正常或减少,但在整个病程中白细胞数可有增减变化。白细胞分类示原始细胞和幼稚细胞占多数。血小板减少，
2.骨髓象骨髓检查是确立诊断和评定疗效的重要依据。典型的骨髓象为该类型白血病的原始及幼稚细胞极度增生;幼红细胞和巨核细胞减少。但有少数患儿的骨髓象表现为增生低下，其预后和治疗均有特殊之处。
3.组织化学染色常用以组织化学染色以协助鉴别细胞类型
(1)过氧化物酶:在早幼阶段以后的粒细胞为阳性;幼稚及成熟单核细胞为弱阳性;淋巴细胞和浆细胞均为阴性。各类型分化较低的原始细胞均为阴性。
(2)酸性磷酸酶:原始粒细胞大多为阴性,早幼粒以后各阶段粒细胞为阳性;原始淋巴细胞弱阳性,T细胞强阳性,B细胞阴性;原始和幼稚单核细胞强阳性。
(3)碱性磷酸酶:成熟粒细胞中此酶的活性在急性粒细胞白血病时明显降低.积分极低或为0;在急性淋巴细胞白血病时积分增加;在急性单核细胞白血病时积分大多正常。
(4)苏丹黑:此染色结果与过氧化物酶染色的结果相似:原始及早幼粒细胞阳性;原淋巴细胞阴性;原单核细胞弱阳性。
(5)糖原:原始粒细胞为阴性.早幼粒细胞以后各阶段粒细胞为阳性;原始及幼稚淋巴细胞约半数为强阳性。余为阳性:原始及幼稚单核细胞多为阳性。
(6)非特异性酯酶(茶酚酯.NASDA):这是单核细胞的标记酶,幼稚单核细胞强阳性.原始粒细胞和早幼粒细胞以下各阶段细胞为阳性或弱阳性,原始淋巴细胞阴性或弱阳性。
4.溶菌酶检查血清中的溶菌酶主要来源于破碎的单核细胞和中性粒细胞,测定血清与尿液中溶菌酶的含量可以协助鉴别白血病的细胞类型。正常人血清含量为4~20mg/L;尿液中不含此酶。在急性单核细胞白血病时.其血清及尿液的溶菌酶浓度明显增高;急性粒细胞白血病时中度增高;急性淋巴细胞自I血病时则减少或正常。
诊断和鉴别诊断
典型病例根据临床表现、血象和骨髓象的改变即可作出诊断。发病早期症状不典型.特别是白细胞数正常或减少者.其血涂片不易找到幼稚白细胞时,可使诊断发生困难。须与以下疾病鉴别。
1.再生障碍性贫血本病血象呈全血细胞减少;肝、脾、淋巴结不肿大;骨髓有核细胞增生低下，无幼稚白细胞增生。
2.传染性单核细胞增多症本病肝、脾、淋巴结常肿大;白细胞数增高并出现异型淋巴细胞,易与急性淋巴细胞白血病混淆。但本病病程经过一般良好，血象多于1个月左右恢复正常;血清嗜异性凝集反应阳性;骨髓无白血病改变。
3.类白血病反应为造血系统对感染、中毒和溶血等刺激因素的一种异常反应,以外周血出现幼稚白细胞或白细胞数增高为特征。当原发疾病被控制后,血象即恢复正常。此外,根据血小板数多正常;白细胞中有中毒性改变,如中毒颗粒和空泡形成;中性粒细胞碱性磷酸酶积分显著增高等可与白血病区别。
4.风湿性关节炎有发热、关节疼痛症状者易与风湿性关节炎混淆,须注意鉴别。
治疗
急性白血病的治疗主要是以化疗为主的综合疗法,其原则是早期诊断,早期治疗;应严格区分白血病的类型,按照类型选用不同的化疗方案和相应的药物剂量;采用早期连续适度化疗和分阶段长期规范治疗的方针。同时要早期防治中枢神经系统白血病和睾丸白血病,注意支持疗法。持续完全缓解2~3年者方可停止治疗。
1.支持疗法
(1)防治感染:在化疗阶段,保护性环境隔离降低院内交叉感染具有较好效果。并发细菌性感染时.应首选强力的抗生素以控制病情,并根据药物敏感试验结果调整抗生素。并发真菌感染者,可选用抗真菌药物.如两性霉素B或伏立康唑等治疗;并发病毒感染者可选用抗病毒药物,如阿昔洛韦、更昔洛韦等治疗;怀疑并发卡氏肺囊虫肺炎者.应选用复方磺胺甲噁唑。
(2)成分输血:明显贫血者可输红细胞;因血小板减少而致出血者.可输浓缩血小板。有条件时可酌情静脉输注丙种球蛋白。
(3)集落刺激因子:化疗期间如骨髓抑制明显,可予G-CSF等集落刺激因子。
(4)高尿酸血症的防治:在化疗早期,由于大量白m病细胞破坏分解而引起高尿酸血症,导致尿酸结石梗阻.少尿或急性肾衰竭.故应注意补充水分。为预防高尿酸血症,可口服别嘌呤醇。
(5)其他:在治疗过程中,要增加营养。有发热出血时应卧床休息。要注意口腔卫生.防止感染和粘膜糜烂，并发弥散性血管内凝血时，可用肝素治疗。
2.化学药物治疗(化疗)目的是杀灭白血病细胞,解除白血病细胞浸润引起的症状,使病情缓解并巩固治疗效果,减少耐药而治愈。
ALL的化疗:高危(HR),中危(IR)和标危(SR)的小儿ALL均需经历下列阶段的治疗:
1)诱导治疗:诱导缓解治疗是患儿能否长期无病生存的关键.需联合数种化疗药物,最大限度地杀灭白血病细胞,从而尽快达到完全缓解。不同治疗协作组的方案略有不同,但基本方案如下:长春新碱(VCR)1.5mg/m2,静脉注射,每周1次,共4次.于化疗的第8天(d8下同)、d15、d22、d29使用;柔红霉素(DNR)30mg/m2,静脉滴注,于d8~d10或d8起每周1次共2~4次;门冬酰胺
酶(L-ASP)~U/m2,静脉滴注或肌内注射,于d11起隔天或隔2天1次,共8次;泼尼松(Pred)d1~d28为60mg/m2/d,分次口服,d29起减量,至d36停用;或以地塞米松(Dex)取代泼尼松，d1~d28为6~10mg/(m2.d),分次口服,减量方法同泼尼松。
2)巩固治疗:小儿ALL达到完全缓解(CR)时,体内仍残存约达10*个白血病细胞,这种状态称为微小残留病变(MRD)。因此,有必要采用较强的巩固治疗。全国方案推荐环磷酰胺(CTX)mg/m2,快速静脉滴注,d1;阿糖胞苷(Ara-C)1g/m2.每12小时静脉滴注1次,共6次,d2~d,静脉滴注;6-硫基嘌呤(6-MP)50mg/(m2.d),晚间1次口服.d2~d4简称CAM方案。
3)预防髓外白血病:由于大多数药物不能进人中枢神经系统、睾丸等部位.如果不积极预防髓外白血病,CNSL在3年化疗期间的发生率可高达50%左右;TL的发生率在男孩中亦可有5%~30%。CNSL和TL均会导致骨髓复发、治疗失败,因此,有效的髓外白血病的预防是白血病，特别是急性淋巴细胞白血病患儿获得长期生存的关键措施之一。
预防性治疗的常用方法:
A.三联鞘内注射法(IT):常用MTX、Ara-C.Dex3种药物联合鞘内注射,剂量见表15-3。
B.大剂量甲氨蝶呤-四氢叶酸钙(HDMTX-CF)疗法:每10~14天为1疗程。每疗程MTX剂量为2~5g/m2,共用3~4疗程。其中1/10~1/6量(mg)作为突击量,在30分钟内快速静脉滴入,余量于12~24小时内匀速滴入;突击量MTX滴人后0.5-2小时内行三联鞘内注射1次;开始滴注MTX36小时后用CF解救,剂量为每次15mg/m,首剂静脉注射,以后每6小时口服或肌内注射,共6~8次。HDMTX治疗前后3天口服碳酸氢钠1.0g,每日3次,并在治疗当天给5%碳酸氢钠3~5ml/kg静脉滴注,使尿pH7.0;用HDMXT当天及后3天需水化治疗.每日液体总量ml/m2。SR的MTX为2g/m2;IR根据不同亚型采用3~5g/m2。在用HDMTX的同时,每天口服6-MP25mg/m2,共7~14天。BFM国际协作组对HR则多药联合组成强烈巩固方案,例如:地塞米松每天20mg/m2,从d1~d5;VCR1.5mg/m2,于d1和d6;CTX每次mg/m2,从d2下午起每12小时1次,共5次;Ara-C每次2g/m2,于d5起每12小时1次，共2次;L-ASP20U/m2.于d6、d11各1次。由于MTX5g/m2毒副作用较大应常规监测血药浓度,并根据监测结果调整CF的解救剂量和次数。
C.颅脑放射治疗:4岁的HR-ALL患儿诊断时白细胞数x10*/L..T-AIL或有CNSL,或因种种原因不宜行HDMTX-CF治疗.均应进行颅脑放射治疗在CR后6个月时进行,放射总剂量为12Gy,分15次于3周内完成。近年来,颅脑放疗后的远期副作用已引起临床医师的高度
