背景介绍
在医学领域，基因治疗(genetherapy)是指将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿缺陷和异常基因引起的疾病，以达到治疗目的。也包括转基因等方面的技术应用。也就是将外源基因通过基因转移技术将其插入病人的适当的受体细胞中，使外源基因制造的产物能治疗某种疾病。修改人类DNA的第一次尝试是由MartinCline在年进行的，但是由美国国立卫生研究院批准的第一次成功的人类核基因转移是在年5月进行的。在年至年2月期间，进行了2,多项临床试验，其中一半以上处于第一阶段。并非所有引入患者基因组成改变（如骨髓移植和器官移植可将外源DNA引入患者体内）的医疗程序都可视为基因治疗。
编者按
Busulfan，化学名1,4-丁二醇二甲磺酸酯，俗称白消安，自年开始使用，白消安是一种细胞周期非特异性烷化抗肿瘤剂。Busulfan于年被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗慢性粒细胞白血病（CML）。Busulfan于年被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗慢性粒细胞白血病（CML）。在骨髓移植之前，Busulfan用于儿科和成人与环磷酰胺或氟达拉滨/氯法拉滨组合作为调理剂，尤其是在慢性髓性白血病（CML）和其他白血病，淋巴瘤和骨髓增生性疾病中。白消安可以控制肿瘤负荷，但不能阻止转化或纠正细胞异常。
iNature
X连锁严重联合免疫缺陷症（SCID-X1）是一种罕见的，威胁生命的疾病，由编码共同γ链的基因突变引起（基因IL2RG），该基因是淋巴细胞的发育和功能所必需。由于细胞和体液免疫缺陷，在生命的最初几个月内机会性感染会大大增加。实验室研究通常表明缺乏T细胞，自然杀伤（NK）细胞和功能性B细胞。总而言之，在先前的研究中，用γ-逆转录病毒载体进行的自体基因治疗未能重建B细胞和NK细胞免疫，并且由于载体相关的白血病而复杂化。年4月18日，EwelinaMamcarz等人在国际顶级医学期刊新英格兰医学杂志NEJM在线发表题为“LentiviralGeneTherapyCombinedwithLow-DoseBusulfaninInfantswithSCID-X1”的临床研究论文，该研究，对8名新诊断的SCID-X1婴儿进行了低暴露，有针对性的白消安治疗后，对慢病毒载体（携带IL2RG互补DNA）转移至患者骨髓干细胞中，而后回输至患者体内，进行了双中心1-2期安全性和功效研究。该研究表明，成功使用慢病毒载体与低暴露，白消安调节作为新诊断SCID-X1婴儿的主要治疗方法。这种方法导致广泛的免疫重建和多种谱系的免疫细胞出现，包括T细胞，B细胞，NK细胞，my-eloid细胞和骨髓祖细胞。此外，在大多数情况下实现了T细胞和NK细胞的快速重建，并且在该中期分析时总体安全性是有利的。
年7月5日，Adams等人在新英格兰医学杂志NEJM在线发表题为“Patisiran,anRNAiTherapeutic,forHereditaryTransthyretinAmyloidosis”的研究论文，该论文揭示了patisiran改善了遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性的多种临床表现；Benson等人在新英格兰医学杂志在线发表题为“InotersenTreatmentforPatientswithHereditaryTransthyretinAmyloidosis”的研究论文，该论文揭示了Inotersen改善了遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性患者的神经系统疾病和生活质量；同时这一期的新英格兰医学杂志发表了题为“OligonucleotideDrugsforTransthyretinAmyloidosis”的点评，高度赞赏这2个临床试验，认为Adams等人和Benson等人的试验代表了一个里程碑：他们一起表明，通过使用全身给药的寡核苷酸药物，可以减缓并可能改善周围神经系统疾病的进展速度；
年4月19日，哈佛医学院Leboulch等研究组在新英格兰医学杂志NEJM发表题为“GeneTherapyinPatientswithTransfusion-Dependentβ-Thalassemia”的研究论文，该研究论文用BB载体转导的自体CD34+细胞的基因治疗减少或消除了对22名患有严重β地中海贫血的患者长期红细胞输血的需要，而没有与药物产品相关的严重不良事件。这也是为基因治疗拉开了新篇章，给基因治疗领域极大的鼓舞作用。由于这研究具有里程碑的意义，新英格兰医学杂志的给予了高度赞赏，出版了专门的点评文章。
1、慢病毒基因治疗联合低剂量白消安治疗SCID-X1婴儿
X连锁严重联合免疫缺陷症（SCID-X1）是一种罕见的，威胁生命的疾病，由编码共同γ链的基因突变引起（基因IL2RG），该基因是淋巴细胞的发育和功能所必需。除非在出现症状之前通过新生儿筛查检测到这种情况，或者根据阳性家族史鉴定，否则受影响的婴儿会出现这种情况。由于细胞和体液免疫缺陷，在生命的最初几个月内机会性感染会大大增加。实验室研究通常表明缺乏T细胞，自然杀伤（NK）细胞和功能性B细胞。恢复免疫的程序包括同种异体造血干细胞移植或自体基因治疗。来自匹配的同胞供体的造血干细胞移植是有效的，但不到20％的患者可用，来自替代供体的移植与移植物抗宿主病和不完全免疫重建的风险增加相关。
基因疗法是一种实验性治疗，将IL2RG编码区的正常拷贝插入到患者自己的血液中的干细胞基因组中。以前的基因治疗研究表明，第一代γ-逆转录病毒载体可恢复T细胞免疫，但该方法容易诱导患者得白血病。第二代γ-逆转录病毒载体具有改善的安全性，在没有使用化学调节剂的情况下时，不能恢复体液免疫。总而言之，在先前的研究中，用γ-逆转录病毒载体进行的自体基因治疗未能重建B细胞和NK细胞免疫，并且由于载体相关的白血病而复杂化。
对于该研究，对8名新诊断的SCID-X1婴儿进行了低暴露，有针对性的白消安治疗后，对慢病毒载体（携带IL2RG互补DNA）转移至患者骨髓干细胞中，而后回输至患者体内，进行了双中心1-2期安全性和功效研究。
对8例SCID-X1患儿进行了随访，中位数为16.4个月。通过获取患者的骨髓，白消安调节和细胞输注没有意想不到的副作用。在7名婴儿中，输注后3至4个月CD3+，CD4+和幼稚CD4+T细胞和NK细胞的数量正常化，并伴有T细胞，B细胞，NK细胞，骨髓细胞和骨髓祖细胞中的载体标记。第八名婴儿最初的T细胞计数不足，但在没有白消安调节的基因校正细胞增强后，T细胞在这个婴儿中发育。以前的感染在所有婴儿中清除，并且所有婴儿都继续正常生长。8名婴儿中有7名IgM水平正常化，其中4名患者停用静脉注射免疫球蛋白;这四个婴儿中有三个对疫苗有反应。对7名婴儿进行了载体插入位点分析，并且显示了在所有7名患者中没有克隆优势的多克隆模式。
该研究表明，成功使用慢病毒载体与低暴露，白消安调节作为新诊断SCID-X1婴儿的主要治疗方法。这种方法导致广泛的免疫重建和多种谱系的免疫细胞出现，包括T细胞，B细胞，NK细胞，my-eloid细胞和骨髓祖细胞。此外，在大多数情况下实现了T细胞和NK细胞的快速重建，并且在该中期分析时总体安全性是有利的。希望随着时间的推移，大多数患者将获得持久，完全的适应性免疫力。需要进行长期随访，以评估免疫重建的持久性以及转基因在造血细胞和免疫细胞中的持久性，并监测患者对硫酸盐调理和基因治疗的潜在后期影响。
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