年4月19日出版的《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表论著《输血依赖型β-地中海贫血患者的基因治疗》（GeneTherapyinPatientswithTransfusion-Dependentβ-Thalassemia）。在此，我们邀请医院血液科陈彤主任和NIH的PI高志刚对该临床研究深入解读。
陈彤?，高志刚??医院血液科?NationalInstituteofAlcoholAbuseandAlcoholism,NIH
地中海贫血（β-thalassemia）是一种单基因突变引起的遗传性疾病，因患者的血红蛋白β-chain异常，影响红细胞结构和携氧功能而造成贫血等症状。β-globin完全缺失（β0/β0表形）和严重减少（β0/βE或β0/β+表形）等重型的地中海贫血患者需要终身定期接受输注红细胞和去铁治疗。异体造血干细胞移植是目前能用的一种可以治愈地中海贫血的方法，其疗效虽然很好，但受限于是否能够找到HLA匹配的骨髓供者或脐血干细胞，以及有移植细胞被排异的可能和可能发生移植物抗宿主病等情况。自体造血干细胞移植加基因治疗是另一种有希望给治愈患者的办法。这种疗法不受限于供体，也没有移植细胞被排异和移植物抗宿主病的风险。但自体造血干细胞移植和基因治疗仍需要进一步增加载体转染造血干细胞效率，提高慢病毒或逆转录病毒载体的安全性，和完善自体造血干细胞移植的条件和程序。世界上第一例针对地中海贫血的基因治疗临床试验于年在法国开始[1]。年4月19日发表于《新英格兰医学杂志》的论文是开展这个首次试验的同一组作者（Cavazzana-CalvoandLeboulchgroups）对进一步改进的临床试验（主要是病毒载体方面的改进）的阶段性结果的报道[2]。本期试验纳入的22位试验对象全部为输血依赖型地中海贫血患者，治疗地点分布在美国，泰国和法国。试验用的慢病毒载体是LentiGlobin（BBvector）携带正常HbA（HbAT87Q），清髓预处理方案仍采用的是相对大剂量的busulfan，以达到提高造血干细胞移植效率的目的。针对地中海贫血基因疗法的关键是要达到正常β-globin基因在红细胞中的特异及高水平表达。这个目标在这项到目前为止已3年（中位期为26个月）的临床试验中已经基本达到。这项临床试验的结果也进一步表明，慢病毒载体转染CD34阳性造血干细胞为基础的基因治疗技术是安全的。在绝大多数接受治疗的患者当中，最令人担忧的被转染细胞发生“单克隆扩增”的现象并没有出现，而这种“单克隆扩增”现象在理论上有可能会由于慢病毒载体对宿主染色体的随机嵌入引起，从而有可能引起血液系统的恶性病变。我们应该注意到，这项试验初期确实有一例患者曾短暂地出现过被转染细胞的“单克隆扩增”的现象，但随着被转染细胞内正常β-globin逐步稳定表达，这种克隆扩增现象在这个患者身上不再明显。另一项在美国展开，由MemorialSloanKettering医院主导的临床试验（使用另一个类似的慢病毒载体和相对温和的清髓预处理方案）也达到类似的满意效果[3]。中国在地中海贫血的基因治疗方面也已经开始，至少在ClinicalTrial.gov网站上目前可以找到深圳的一家生物公医院进行的两项利用慢病毒载体转染自体造血干细胞来表达β-globin的临床试验[3]。单基因突变疾病虽然是理想的基因治疗适应症，但从这项临床试验的复杂和困难程度能够看出，针对单基因病的基因治疗实施起来并不那么简单。可以预计，虽然会有不断改进的慢病毒基因治疗载体出现，新兴的基因编辑技术也会使纠正单个或多个基因变异变得更加容易和有效，但这些技术的临床应用也会遇到同样的困难和复杂性。
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