MatthewM.Hsieh
JohnF.Tisdale
GriffinP.Rodgers
叶向军、龚旭波译
卢兴国审校
贫血、输血、脾肿大α地中海贫血（主要是HbH表型）和β地中海贫血的临床特征是慢性溶血性贫血、肝脾肿大、骨骼畸形、腿部溃疡、胆结石和叶酸缺乏。还有两种精神发育迟滞和发育异常罕见表现的α地中海贫血，ATR16和ATRX综合征。输血和铁螯合是主要的治疗措施，并可改善地中海贫血者生活质量和延长预期寿命。在婴儿或儿童期诊断之后，是否输血取决于贫血对儿童的影响程度：乏力、发育迟缓、骨骼异形、体重减低或脏器肿大。一旦开始，合理的目标血红蛋白是g/L，虽然已经有人使用更高的目标。输血维持每2~4周一次，并持续到成年。经充分输血者可以看到临床症状和体征的改善。主要和次要血型抗原(ABO、Rh、Kell、Kidd和Duffy)的定型和少白细胞血的使用可以尽量减少SCD中红细胞同种异体免疫。
在输血不足或红细胞同种异体免疫者中可见脾肿大，且与渐进性贫血、白细胞减少和血小板减少相关。脾未切除患者的血红蛋白通常每周会下降大约15g/L，脾功能亢进者下降速度会更快，最终在输血后血红蛋白上升不够。脾切除术将改善这些血液参数和输血的效果，但应在接种荚膜的生物疫苗后（肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和脑膜炎奈瑟菌）且年龄5岁的儿童中进行。脾切除后输血应显示每周血红蛋白减少10g/L。青霉素预防是恰当的。脾切除后可有不同程度的血小板增多，但一般不需要抗血小板治疗。
铁超负荷和螯合作用早期诊断和长期输血改变了地中海贫血的主要并发症，由继发疾病到溶血性贫血再到铁负荷后遗症。输血积累的过剩铁压垮了转铁蛋白系统并且在心脏、肝脏及各种内分泌器官中累积。最严重的后果是心力衰竭和不可预知的突发性室性心律失常，这一原因在地中海贫血死亡病例中占了大多数。心肌细胞内不均匀的铁沉积导致正常心脏结构的丧失和纤维化，产生扩张型心肌病和危及生命的心律失常。过多的铁还堆积在肝脏，产生肝脏炎症、功能障碍和纤维化。虽然CT或核磁共振成像，超导磁化率测量计（SQUID）和血清铁蛋白对估计肝内铁量有所帮助，但肝活检仍然是诊断的标准。此外，铁超负荷还影响各种内分泌器官而且可以导致儿童生长速度减慢：甲状腺功能减退，性腺功能低下伴青春期延迟或停滞，甲状旁腺功能低下导致低血钙和骨质疏松症，还有糖尿病。这些均应与内分泌专家合作处理。
铁螯合剂可使过量铁的毒性作用降到最低限度。甲磺酸去铁胺（去铁胺或得斯芬，新泽西州东汉诺威诺华制药公司）和地拉罗斯片（Exjade，诺华）经FDA批准在美国用于此目的。得斯芬可在2岁半时给予20~60mg/kg每天（青少年或成人1.5~4克），皮下或静脉注射给药隔8~12小时或24小时一次，每周通常至少5天。还有证据表明，每天两次皮下注射也有效。得斯芬的副作用少见，其中包括视力或听力损害、运动感觉神经病变、肾功能或肺功能改变、关节疼痛、干骺端发育不良以及生长迟缓。其他螯合剂，地拉罗斯片（Exjade，诺华）口服给药，10~20mg/kg/天。副作用包括腹痛、腹泻、皮疹、关节痛以及肝脏酶类和血清肌酐轻度增加。口服去铁酮被用于临床试验，但肠胃不适、关节疼痛和粒细胞缺乏症等副作用常见，并对其有效性和肝纤维化可能性存在争议。
胎儿血红蛋白诱导对地中海贫血诱导HbF的主要目的是增加总血红蛋白。不幸的是，大多数接受长期输血的重型地中海贫血患者羟基脲治疗一直未能达到这一目标。可能是HbF因输血反应而丢失或因突变使HbF诱导存在抵抗性。但在HbLepore/β地中海贫血、HbE/β地中海贫血和中间型β地中海贫血中羟基脲治疗有一定效果。红细胞生成素也可与羟基脲一起使用，但不一定有效。其他HbF诱导剂，如丁酸盐可增加HbF，但是总血红蛋白不增加。
根治性治疗（一）造血干细胞移植
清髓造血干细胞移植（HSCT）是目前唯一能治愈SCD和地中海贫血的方法。对于SCD，HSCT通常只用于曾有相关器官损伤（中风、ACS、频发疼痛危象及多个部位的骨坏死）的17岁以下患者和羟基脲治疗无效患者。对于地中海贫血，HSCT通常也只用于有铁损伤所致肝功能不全迹象（Pesaro分级Ⅱ、Ⅲ）的17岁以下患者。有一些令人鼓舞的动物和临床数据认为减低强度（非清髓性）移植可以实现供者和宿主混合造血并改善疾病并发症。如果被证实，这一方法可能对不符合清髓性造血干细胞移植标准的年长者是较好的选择。相关的脐带血移植也是一种选择。
（二）基因疗法
插入正常或治疗珠蛋白基因的造血干细胞自体移植，对于SCD和地中海贫血也是一种合理的方法。虽然珠蛋白在造血干细胞红系后代中获得可靠表达似乎在数年内难以克服，但是基于HIV的慢病毒载体的使用使这一问题有了重大突破，并在一些老鼠与灵长类动物的SCD和地中海贫血模型中采用此疗法均取得了较好的效果。SCD和地中海贫血的概要见表1和2。
表1两种常见的严重β珠蛋白异常的临床特征
镰状细胞病和地中海贫血综合征
常见的病理生理相关特征:
1.溶血性贫血(不同程度)
2.胆结石
3.腿部溃疡（地中海贫血中不常见）
4.肺动脉高压（地中海贫血中不常见）
常见的长期输血相关特征(地中海贫血中较常见):
1.红细胞同种异体免疫
2.感染(HIV、肝炎、WNV、CJD)
3.铁超负荷
o扩张型心肌病和心律失常
o内分泌病（甲状腺功能低下、性腺功能低下、糖尿病、骨质疏松症）
o肝功能不全及肝硬化
SCD特异性表现
1.血管阻塞性疼痛
2.中风、视网膜疾病
3.急性胸部综合征
4.无血管性坏死（骨坏死），脂肪栓塞，骨髓炎
5.HbSS或HbS/β0地中海贫血中脾滞留和最终梗死;HbSC中的脾肿大
6.阴茎异常勃起
7.低渗尿，肾小球或肾小管损伤或部分患者乳头状坏死引起的肾损害
8.感染：微小病毒B19、沙门菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌
9.肝滞留及其危象
地中海贫血特异性表现
1.脾肿大
2.血栓栓塞
3.感染（耶尔森菌）
CJD为克雅氏病;Hb为血红蛋白;HIV为人类免疫缺陷病毒;WNV为西尼罗病毒
表2建议的健康维护计划表
日常健康维护
补充
血液检查
特殊检查
镰状细胞病
0~2岁
青霉素预防;常规接种Prevnar(7价肺炎球菌疫苗)
叶酸,多种维生素,铁（需要时）
每3~6个月查CBC
2~18岁
青霉素预防直到5岁;常规接种肺炎疫苗(23价),每年接种流感疫苗;每年检查眼睛
叶酸，铁（需要时）
每6个月查CBC,肝肾功能并且每年检测铁
每6~12个月查TCD和血氧饱和度
18岁
每年接种肺炎疫苗、流感疫苗;接种甲肝和乙肝疫苗;每年检查眼睛
叶酸，铁（需要时）
每3~6个月查CBC、HbF(用羟基脲时);每6个月做尿液分析检测蛋白尿,维生素B12和肝肾功能
每1~2年RUQB超检查胆汁淤滞;每年超声心动图和肺功能检查
地中海贫血
0~2岁
常规接种;可能用铁螯合治疗;观察生长速度曲线
叶酸,多种维生素
每3-6个月查CBC
2-18岁
常规接种;对5岁的可能需要脾切除者进行接种可能用铁螯合治疗;观察生长速度曲线
叶酸,多种维生素
每3~6个月查CBC,
肝肾功能,铁
每6~12个月评估铁超负荷,请内分泌专家会诊;每年检查超声心动图
18岁
对可能脾切除者进行接种
叶酸,多种维生素
每6个月查CBC,肝肾功能,铁
每年评估铁超负荷,请内分泌专家会诊;每年检查超声心动图
CBC为全血细胞计数;RUQ为右上腹;TCD为经颅多普勒
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