背景
转铁蛋白（Tf）是一种分子量为8～KD大小的糖基化糖蛋白，主要由肝脏合成，具备结合2个铁原子的能力（三价铁状态）。Tf主要的生理功能是在循环中结合铁以阻止铁残余的氧化还原反应。Tf在循环中有两种存在状态，分别为非结合Tf（apo-Tf）和结合铁Tf（holo-Tf）。
结合Tf通过红细胞上表达的铁蛋白受体的内吞作用进入细胞。人类细胞上存在TfR1和TfR2两种转铁蛋白受体，TfR1表达于所有细胞，而TfR2仅表达于干细胞、红细胞和外周血单核细胞，两种受体均结合holo-Tf。当holo-Tf结合到受体上时，经过细胞内吞后到达溶酶体，继而经过酸化作用，铁从holo-Tf释放下来，然后apo-Tf回到细胞表面并与另一分子铁结合。当血浆中的铁超过Tf的结合能力时，血浆中便出现毒性自由铁。这种非转铁蛋白结合铁可以催化Fenton反应，即过氧化氢和超氧化物产生的高活性氧自由基，产生的有毒活性氧（ROS）能可引发氧化应激和组织损伤（见图1）。
图1高活性氧自由基
血浆铁含量主要受肝细胞产生的铁调节素调节，其功能主要是通过抑制十二指肠吸收铁和减少干细胞和巨噬细胞分泌铁。铁调素生成主要受血浆铁含量和炎症影响。低铁含量、贫血和红细胞加速生成诱发低铁调素分泌。在炎症的条件下，铁代谢水平改变，促炎性细胞因子如白细胞介素6能诱导铁调素生成，导致铁积压在巨噬细胞和肝细胞内而造成血浆铁低水平，这种铁积压被认为是机体的一种内在反馈，其目的是限制循环中供应细菌生长的铁的活性。当然，炎症时Tf的水平非常低。
补充Tf对不同疾病患者有益。首先，补充Tf可通过调节红细胞生成所需的铁从而治疗某些贫血。另外，补充apo-Tf可通过结合游离铁抑制氧化作用从而抑制炎症（见图2）。
补充Tf治疗不同疾病
1.补充Tf改善贫血
1.1补充Tf治疗先天性转铁蛋白缺乏症患者
先天性转铁蛋白缺乏症是一种罕见的表现为小细胞低色素性贫血的遗传性疾病，伴随极低水平Tf和铁蛋白升高。因缺乏Tf，伴随铁缺乏致患者严重贫血。自年就有先天性转铁蛋白缺乏症患者接受富apo-Tf血浆治疗的报道。首例患者为一个8岁的小男孩在接受1gapo-Tf治疗后，血红蛋白和红细胞计数明显升高，并可持续数周。在接下来的5年治疗时间里，患者每3～4个月接受一次注射，该病人茁壮成长且心理发展良好。该病例未检测到副作用，且未检测到Tf抗体，当然，患者并非完全的Tf缺陷。
1.2补充Tf在β-地中海贫血模型中的应用
β-地中海贫血是一种β-珠蛋白基因的突变，患者有贫血症状，病症可从轻度到重度输血依赖。常规治疗方法即输注红细胞，但这可导致患者血清铁过载。血红蛋白过度下降及红细胞无效生成同样导致铁过载。这两种内源性铁过载导致的铁吸收增加以及慢性输血治疗均可导致ROS、铁沉积和器官损伤，这是β-地中海贫血患者主要的致死原因。
β-地中海贫血动物模型显示，补充Tf不仅能够降低NTBI水平和防止铁沉积，而且能够改善β-地中海贫血大鼠的贫血症状。Tf能改善红细胞脱核并减少红细胞前体Tf受体TfR1表达。据推测，TfR1表达降低可降低血红素合成的铁量。同时补充Tf也能降低肝脏、脾脏和肾脏的铁沉积。与转染小鼠相比，补充Tf不仅能够防止非输血依赖大鼠铁过量，而且能够提升红细胞压积，这可能与ɑ与β珠蛋白合成平衡而促进红细胞的有效生成有关。
2.补充Tf清除游离铁
2.1补充Tf可作为干细胞移植和全身辐照患者的支持治疗
移植前接受大剂量化疗的骨髓/造血干细胞移植患者因非转铁蛋白结合铁（NTBI）的升高常引起Tf水平下降和血浆游离铁水平升高。循环中NTBI由肝细胞清除，其在肝细胞中产生ROS破坏蛋白质。NTBI水平升高可认为是化疗的直接副作用，其抑制红细胞生成、破坏肝细胞、引起铁沉积，并且降低循环中Tf结合游离铁的能力。在一项前瞻性研究中，循环NTBI水平随apo-Tf注射治疗而下降，并与注射的剂量呈正相关。
多项研究证实移植前接受大剂量化疗的骨髓/造血干细胞移植患者接受最高剂量的apo-Tf治疗能有效降低循环中NTBI水平，但NTBI对这些病人的确切作用仍有待明确。除了感染的风险外，HSCT患者仍存在移植物植入失败以及GvHD，研究表明铁沉积在GvHD发生过程中扮演了重要角色。多项研究表明，Tf不仅能防止GvHD的发生发展，而且能够提高受体对移植物的接受程度。综上，在多项动物模型中，Tf治疗具有细胞保护效应，尽管这种保护机制仍不明确，但其清除游离铁的作用是明确的。
2.2补充Tf在高氧肺损伤模型中的应用
早产儿呼吸系统发育不完善，需要氧治疗，但氧治疗同时是对机体抗氧化系统的一项考验。因氧治疗可诱导ROS产生，从而抑制肺泡表面活性物质进而导致急性肺损伤。在早产肺高氧损伤的兔模型中，单次气管或静脉apo-Tf注射可增加肺表面活性物质活性并降低肺泡毛细血管通透性，并且apo-Tf注射后肺过氧化产物及肺间质水分含量明显降低。相反，holo-Tf注射引起肺损伤呈现剂量效应，提示游离铁可抵消Tf的保护作用。
2.3补充Tf在年龄相关性黄斑变性模型中的应用
铁沉积与视网膜变性有关，老年性黄斑变性（AMD）以视网膜渐进性变性为特征，其病理生理学目前尚不清楚，但与眼内氧化应激的铁水平升高有关。在遗传性视网膜退化的小鼠模型中每日行腹腔内人apo-Tf注射20天可防止视网膜变性和感光细胞凋亡，同时使锥体和视柱数量增加。
总结
综上所述，虽然Tf效应的临床资料较少，但其积极作用大多被证实。在动物模型中apo-Tf可能是贫血、氧化应激、非转铁蛋白结合铁水平升高条件下有用的治疗手段之一。目前，从人血浆中分离的Tf用于低转铁蛋白血症的临床研究，以确定Tf重复输注的有效性和安全性。不久的将来，更多临床试验将被用以证实Tf对铁代谢改变的其他疾病的疗效与安全。
BoshuizenM,vanderPloegK,vonBonsdorffL,etal.TherapeuticUseofTransferrintoModulateAnemiaandConditionsofIronToxicity.BloodRev,,31(6):-.
编译：医院输血科吴承高乐爱平
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