“首儿所血液科应范可尼贫血患儿何子轩妈妈邀请撰写此文。为了帮助更多的范可尼贫血患儿和家庭，让更多人认识血液系统罕见病，避免误诊、漏诊，同时获得及时有效的治疗。”
范可尼贫血是一种罕见的与DNA损伤后修复机制障碍相关的X染色体或常染色体隐性遗传病，发病率约为1/至1/，具有较高的恶性肿瘤转化风险，约90%的患者最终骨髓衰竭，若不治疗预后很差。随着历史上对范可尼贫血认识的不断发展，曾有过多个不同的病名：如遗传性再生障碍性贫血、遗传性全血细胞减少、范可尼全血细胞减少、癌前综合征、遗传性骨髓衰竭综合征、染色体断裂综合征及DNA修复障碍等。目前，骨髓移植是治疗该病的唯一有效方案。
我们每个人都携带着一套约60亿个化学碱基组成的DNA，并包装在23对染色体上。每对染色体一条来自父代，一条来自母代。从地球有生命开始，遗传信息就是生命传宗接代，也是人类进化的重要基础。我们的遗传信息不断与地球环境之间发生作用，受到各种外界干扰但仍能保持完整，都依赖于人类有一套强大而精确的DNA修复功能。当我们发生DNA损伤时，能够及时修复从而避免一些严重的疾病。范可尼贫血就是由于体内缺乏对DNA损伤的修复而导致的遗传疾病。
年，瑞士的一名叫GuidoFanconi儿科医生首次发现一个家庭中三个男孩出生时都有身体畸形，都在5-7岁之间出现贫血症状，并予以报道。后来这种常伴有先天性多发畸形，并有先天性再生障碍性贫血表现的遗传性综合征被命名为范可尼贫血。研究者很快发现，范可尼患者染色体与正常人不同，尤其在DNA交联剂的诱导下会大量断裂，具有染色体不稳定性。随着基因研究的深入，后续的研究表明，这类患者主要是因为累及“范可尼贫血互补群蛋白”的一组基因突变而导致的遗传病。
“范可尼贫血互补群蛋白”便是一组执行染色体交联修复功能的蛋白，当编码这一群蛋白中的某种基因发生突变而导致互补群的蛋白功能异常。到目前为止已经鉴定了17种基因与FA的发病有关。这17种基因包括:FANCA,FANCB,FANCC,FANCD1(BRCA2),FANCD2,FANCE,FANCF,FANCG,FANCI,FANCJ(BRIP1),FANCL,FANCM,FANCN(PALB2),FANCP(SLX4),FANCS(BRCA1),RAD51C和XPF。其中以FANCA（约60%）、FANCC（约15%）和FANCG（约10%）在各种族人群中突变发生比例最高。目前有些公司检测的范可尼贫血突变基因为常见的FANCA,FANCC和FANCG三种，所以如果患者临床表现类似范可尼贫血，但基因检测未发现异常时，需要考虑检测基因是否全面。
图为范可尼贫血的隐性遗传规律：若父母双方均携带一条含范可尼贫血致病基因的染色体，其有1/4的几率生有患范可尼贫血的患儿
当范可尼病人的基因损伤和突变导致染色体的错误复制不能被正确修复时，这些损伤和突变会随着体细胞的分裂增殖而累及各个器官和系统，可能导致器官的发育异常。因此范可尼贫血是一种由多个基因突变，多种脏器受累，以复杂临床表现为特征，多种肿瘤高发，易患并发症并伴有免疫和内分泌欠缺的隐性遗传性疾病。由于人体的造血干细胞是一群原始的多功能干细胞，并且是分化各种血细胞的前体细胞，血液系统每天都有造血干细胞分化的大量的血液细胞。在造血干细胞基因受到损伤不能修复时导致干细胞功能受损。因此范可尼贫血的患者的共同的临床表现为先天性再生障碍贫血症状。而再生障碍性贫血有很多种，环境因素、感染、自身免疫等都可导致出现再生障碍性贫血，他们的治疗方案和预后都与范可尼贫血有很大的不同。因此对于儿童再生障碍性贫血患者，正确诊断或与范可尼贫血鉴别诊断就非常重要。
另外范可尼贫血患者的多发先天躯体畸形，约占60%-75%。还有一些患者表现为内分泌异常。大约一半的范可尼患者身材矮小与生长激素分泌不足和甲状腺机能减退有关。此外，范可尼贫血患者的糖和胰岛素代谢也有异常，约8%的患者会发生糖尿病，72%的患者胰岛素水平升高。再者，范可尼患者还有诸如听力丧失、耳朵异常以及生育能力下降等临床问题。在男性范可尼患者中精子数量减少，在女性患者会出现过早绝经等相关临床表现。
典型病例分享：
8岁的女孩表现为全血细胞减少。骨髓穿刺骨穿后发现骨髓中造血干细胞明显减少。经全外显子基因测序发现该患者在FANCA上有一处杂合突变位点c._del(缺失突变)，此突变来自于其父。HGMDpro数据库报道为致病突变。同时发现患者FANCA基因Exon1-3存在杂合缺失,二代测序显示此杂合缺失来自于其母,其弟此基因也存Exon1-3的杂合缺失。FANCA基因报道为常染色体隐性遗传，该患者的此两处突变分别来自于其父母，为复合杂合突变，符合致病规律，故对该患者确诊为范可尼贫血。
图为患儿及患儿父亲、母亲和弟弟的全外显子基因测序结果
对患儿chr16:（16号染色体）存在的c._del的杂合突变进行家系验证如下，以明确其致病性和家族遗传规律。
图为患者本人chr16:（16号染色体）存在c._del的杂合突变
图为患者之父chr16:（16号染色体）存在c._del的杂合突变
图为患者之母chr16:（16号染色体）无突变
图为患者之弟chr16:（16号染色体）无突变
对于明确诊断范可尼贫血的患者，因其具有较高的恶性肿瘤转化风险，推荐尽早行异基因造血干移植根治治疗。然而，过去因缺乏与患者骨髓完全匹配的供者，范可尼贫血的患者往往不能获得及时有效的骨髓移植治疗，因此预后很差。近来来，随着国际移植技术的不断进步与发展，首儿所血液科师晓东主任移植团队学习借鉴国际领先移植方案，经优化的的首儿所CIP--BMT移植方案，不仅克服了骨髓移植供者难求的问题，使得人人都有供者，并且克服了严重的骨髓排异问题，显著降低了移植相关并发症的发生，使各种良恶性疾病的患者均可获得及时有效的骨髓移植治疗。目前，CIP--BMT已经成功运用于多例范可尼贫血的患者，使孩子重获新生。
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作者简介：萬歲（笔名），曾留学英国，主攻基因遗传学。现任北京精准基因科技公司遗传工程师。
儿研所血液科
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