Day3
烫手的“传家宝”——单基因遗传病
人类基因深处驻扎着来自父辈们遗传记忆，它可能让我们外表出众，亦或让我们智力超群，就像传家宝一样让我们倍加珍视，但是一部分缺陷基因也通过强大的遗传，潜伏在身体内。这个烫手的“传家宝”正是单基因遗传病，它让我们的生活由阳光走向灰暗。不知道大家是否对“吸血鬼传说”有些了解，其实吸血鬼的原型就是一种X连锁显性遗传性原卟啉症。
单基因遗传病是什么？
单基因遗传病是由一对等位基因控制的染色体遗传病。这些缺陷包含单个核苷酸的突变、片段缺失、置换引起的移码突变和序列重复等。如果该致病基因在世代遗传中没有被表达，那么携带者并不会发病，表型正常。直到均为携带者的父母双方生出患儿，潜伏的致病基因才会为人所知。
常见的单基因遗传病有哪些？
常见的单基因病有地中海贫血、白化病、苯丙酮尿症、红绿色盲、血友病等。不同地区常见的单基因病类型并不相同。
根据基因所处的染色体以及遗传方式的不同，可以分为以下4种：
1.常染色体显性遗传病
位于常染色体上的两个等位基因中，等位基因之一的突变，杂合状态下即可发病。目前，这类疾病已达多种，其遗传系谱特点是：遗传与性别无关，男女发病机会均等；患者双亲往往有一方为患者。若双亲无病，子女一般不发病；患者常为杂合型，若与正常人婚配，其子女患病概率为50%。此种患者的异常性状表达程度可不尽相同。常染色体显性遗传病常见者有先天性软骨发育不全、成人型多囊肾、结节性硬化、舞蹈病、家族性高胆固醇血症、神经纤维瘤病、肠息肉病以及视网膜母细胞瘤等。而人们熟知的一代理论物理学大师、科学巨匠霍金就是一位常染色体显性遗传病肌萎缩性脊髓侧索硬化症（也就是大家俗称“渐冻人”）的患者。
2、常染色体隐性遗传病
致病基因为隐性并且位于常染色体上，基因性状是隐性的，即只有纯合子时才显示病状。此种遗传病父母双方均为致病基因携带者，故多见于近亲婚配者的子女。子代有1/4的概率患病，子女患病概率均等。许多遗传代谢异常的疾病，属常染色体隐性遗传病。常见的常染色体隐性遗传病有溶酶体贮积症，如糖原贮积症、脂质贮积症、粘多糖贮积症；合成酶的缺陷如血γ球蛋白缺乏症、白化病；苯丙酮尿症、肝豆状核变性及半乳糖血症等。
3、伴性遗传病
X连锁显性遗传病病种较少，有抗维生素D性佝偻病和家族性遗传肾炎等。这类病女性发病率高，这是由于女性有两条X染色体，获得这一显性致病基因的概率高，但病情较男性轻。男性患者病情重，他的全部女儿都将患病。Y连锁遗传病的特点是男性传递给儿子，女性不发病。因Y染色体上主要由男性决定因子方面的基因。其他基因很少，故Y连锁遗传病极少见。
X连锁隐性遗传病致病基因在X染色体上，性状是隐性的，女性只是携带者，这类女性携带者与正常男性婚配，子代中的男性有1/2概率患病，女性不发病，但有1/2的概率是携带者。男性患者与正常女性婚配，子代中男性正常，女性都是携带者。因此X连锁隐性遗传在患病系中常表现为女性携带，男性患病。男性的致病基因只能随着X染色体传给女儿，不能传给儿子，称为交叉遗传。这类常见的疾病有血友病A、假性肥大性肌营养不良症肌营养不良，红绿色盲等。其中红绿色盲如女性携带者和男性患者婚配，子代中的男性有1/2的概率患病，而女性可有1/2的概率患病及1/2概率为携带者。
4．线粒体遗传病
线粒体是人体能量的主要来源，线粒体病是由线粒体呼吸链功能失调，导致ATP合成障碍而引发的一组多系统疾病，线粒体病从新生儿到成年期均可发病，发病率约为1/。线粒体自有一套DNA（mtDNA），会通过母亲的卵子传递给下一代。发生在卵子中的线粒体突变可能引起母系家族性疾病，受影响的大多数是能量需求高的器官，例如大脑、肌肉、心脏；母系家族性疾病涉及一系列母源性遗传病，患者通常就诊于神经内科，目前的治疗方案极为有限，只能靠药物短期缓解症状，无法治愈。
曾经一度风靡全球但也备受争议的“三亲婴儿”就是美国华裔医师张进（JohnZhang）为了让患有线粒体遗传病“莱氏症候群”的一名女性患者能够生育一个健康的婴儿而采用了患者卵子的细胞核植入已去卵子核的捐赠者卵子内，再受精进行试管婴儿辅助生殖技术，成功孕育了一名健康男婴。这项技术虽然在伦理上还备受争议，但其确实能从真正意义上阻断线粒体遗传病！
美国华裔医师张进（JohnZhang）和三亲试管婴儿目前已经发现的单基因病近种，占人类疾病的10%，虽然单基因病发病率低，但是由于种类繁多，综合发病率高达1/。我国常见的12种单基因遗传病如下表所示：
不同的单基因遗传病情况不同，多数单基因病无法治愈，有个别疾病可以通过后天干预根治，例如：地中海贫血是指由于红细胞中的血红蛋白分子出现异常所导致的贫血。最常见的类型是β－珠蛋白生成障碍性贫血，主要发病于希腊人、意大利人以及地中海周围居民的后代。另一类较为少见的类型是α－珠蛋白生成障碍性贫血，一般亚洲人多发。地中海贫血可以通过骨髓干细胞移植手术治愈，但面临手术成功率低和费用昂贵的问题。
单基因遗传病的诊断
单基因遗传病基因检测系列包括各系统单基因遗传病panel检测、基因检测和临床全外显子组检测。一系列单基因遗传病的panel，可检测十大系统疾病，共涉及多种疾病多个基因，可经济、快速、准确地进行单基因遗传病的检测。10大系统包含：骨骼肌肉神经系统遗传病，智力障碍，眼科遗传病，骨骼系统，遗传性骨病，消化系统单基因病，遗传代谢病，单基因糖尿病，性发育疾病，遗传性肾病，免疫系统单基因病，血液病，遗传性心律失常，皮肤系统单因病等。
另一方面，临床全外显子组检测，该产品可检测人类基因组中约2万多个基因外显子区，其中覆盖率达到95%以上的基因数为个，可以解读包括OMIM数据库中明确致病关系的个基因，多种单基因遗传病，全方位满足单基因遗传病精确诊断的临床和科研需求。采用目标序列捕获和高通量测序技术，通过寡核苷酸探针对外周血基因组DNA目的基因的目标序列进行捕获，对捕获区域进行扩增，对扩增产物进行高通量测序，并结合生物信息学分析，获取目标区域的基因变异信息，其次还采用Sanger、QPCR等方法进行验证，找出致病基因突变。
如何降低单基因遗传病的发病率？
单基因遗传病是由等位基因所控制，无法被常规的孕期检查发现，做好婚检和孕检是预防单基因病的有效手段。尤其要注意的是，避免近亲结婚；近亲结婚的后代患有智力低下、先天性畸形和其他各种遗传病的风险要比非近亲结婚的高出好几倍。而家族中如果有多个类似疾病患者的家族成员则尤其应该在婚育前至遗传咨询门诊就诊，最好与相关疾病的患者一起，向遗传咨询师尽可能提供详尽的临床表现、各项辅助检查结果、家族史等资料，尽可能明确疾病的遗传类型和致病基因，从而提供恰当的生育指导。而目前也有一部分针对常见的、携带频率较高的单基因遗传病进行携带者筛查，可及时发现致病突变携带情况。如果是携带同一遗传病致病基因突变的高危夫妇，通过遗传咨询和产前诊断，比如绒毛取样、羊水穿刺、脐血穿刺等手段进行致病基因的检测，可以明确胎儿是否为单基因病的患者，必要时终止妊娠，从而达到避免出生患儿的目的。甚至还可以通过第三代试管婴儿技术，挑选完全正常的，完全不携带致病基因的胚胎进行植入，从而达到真正阻断疾病向后代延续的目的。
所以说，如果现在还有“吸血鬼”，那么，通过植入前诊断或者产前诊断，完全可以让这个吸血鬼家族摆脱疾病的诅咒！大家要重视这些“遗传病”，在婚育之前及时就诊咨询，选择正确的检测方案明确致病基因，那么，遗传学专家和产前诊断专家则完全有可能一起将这些遗传病阻断，避免后代再发病或者将疾病再向下一代转移，真正让“吸血鬼的诅咒”消散的无影无踪！
来源：产前诊断中心徐月新
编辑：蒋潇潇
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